Structuur van een cel

Het menselijk lichaam is opgebouwd uit cellen, die sterk in vorm kunnen verschillen (afhankelijk van hun functie), maar allemaal dezelfde structuur hebben:
- een celwand: een dunne maar stevige buitenwand die de cel vorm geeft, de inhoud van de cel beschermt, en bepaalt wat binnenkomt en buitengaat.
- het cytoplasma: de inhoud van de cel bestaat uit water, zouten en verschillende macromoleculen. Maar het bevat ook een aantal gespecialiseerde eenheden (organellen) die gespecialiseerde taken uitvoeren.
- de celkern: die het genetisch materiaal bevat (DNA). Dit genetisch materiaal is ook het instructieboek om eiwitten aan te maken.

Twee zaken in de cel zijn van groot belang voor de "moleculaire genealoog": het DNA (vooral chromosoom 23) en de mitochondriën.

We zien hier een beeld van een cel. We zien de celkern (nucleus) met daarin het DNA (de encyclopedie met instructies van hoe zaken gemaakt moeten worden), dat in chromosomen gerangschikt is. Buiten de celkern zien we het industrieterrein, met daarin de ribosomen (de eiwit-fabrieken) en de mitochondriën (de energie-centrales). De overige zaken vallen buiten het bereik van deze tekst. Het menselijk lichaam bevat ca 100.000 miljard cellen, waarvan de meeste minder dan een tiende millimeter groot zijn.

Het genetisch materiaal: DNA

In de celkern vinden we het DNA (Deoxyribonucleic acid). Dit is het erfelijk materiaal, dat doorgegeven wordt van generatie op generatie. Het gezamelijk DNA-materiaal is opgesplitst in chromosomen, waarbij het aantal chromosomen afhankelijk is van het soort organisme. Een fruitvlieg heeft er 8, een hond 78, een karper 104. De mens heeft er in totaal 46: 22 paar (één van de vader en één van de moeder), genummerd van 1 tot 22, plus het sex-chromosoom X en Y (vrouwen hebben X-X, mannen hebben X-Y). Samen vormen zij het menselijk genoom (het instructieboek dat bepaalt hoe de mens gemaakt moet worden, en hoe hij moet functioneren).
Ieder chromosoom is in feite een lange ladder (uiteengerafeld is deze ladder één tot anderhalve meter lang, en 2 miljardste van een meter breed). Normaal bevindt het DNA zich in de celkern als lange dunne, dooreenlopende draden die met een lichtmicroscoop bijna niet te zien zijn (de chromatin-vorm). Slechts als de cel zich klaarmaakt om te delen trekken deze DNA-strengen zich samen tot chromosomen, en worden ze dik genoeg om als afzonderlijke structuren zichtbaar te zijn met een normale microscoop. Rechts onder zien we het vrouwelijke karyotype (een karyotype is de verzameling van de chromosomen zoals ze gefotografeerd worden onder de microscoop als ze zich klaarmaken om te delen). Dat dit het vrouwelijk karyotype is zien we aan chromosoom 23 (het geslachts-chromosoom), dat uit twee X-chromosomen bestaat. Bij het mannelijk karyotype bestaat chromosoom 23 uit een X- en een Y-chromosoom.

Dat het DNA het erfelijk materiaal bevat, is slechts ontdekt in 1952. In 1953 stelden Crick en Watson het basismodel op van het DNA (waarvoor ze in 1962 de Nobelprijs ontvingen). Het DNA ziet eruit als een lange, gedraaide ladder, die opgebouwd is uit nucleotiden. Een nucleotide bestaat uit drie delen: een fosfaat en een suikermolecule (P en S in onderstaande tekening), die de opstaande stijlen van de ladder vormen, en een stikstofbase (die via een waterstofbrug met de stikstofbase van de tegenoverliggende nucleotide de sporten van de ladder vormt). Er zijn slechts twee verschillende sporten mogelijk:
- C en G (de basen Cytosine en Guanine), verbonden door drie waterstofbruggen.
- A en T (de basen Adenine en Thymine), verbonden door twee waterstofbruggen.
De waterstofbruggen vormen slechts zwakke verbindingen, zodat de hele DNA-streng zoals een ritssluiting makkelijk in twee stukken uiteengetrokken kan worden. Dit is ook het principe van de celdeling: trek de ritssluiting uiteen, en maak er twee ritssluitingen van. Dit kopieerproces is mogelijk omdat alleen A-T en C-G verbindingen mogelijk zijn.

Het hele menselijke genoom bestaat uit ongeveer 3 miljard baseparen (laddersporten), verdeeld over de chromosomen. Om deze ongelofelijk lange DNA-ladder in een kleine chromosoom te verpakken is een ingewikkelde verpakkingsstructuur nodig, die in onderstaande figuur getoond wordt (een nm is een nanometer, het miljardste deel van een meter). Om een vergelijking te maken: de nieuwste Intel-processoren worden gemaakt met baandikten van 45 nanometer.

Alleen als de cel gedeeld moet worden trekt het DNA zich samen tot de tweemaal 23 chromosomen. Deze chromosomen zijn compacte structuren, die dan ook door de microscoop zichtbaar zijn. Tijdens de normale werking van de cel (dus buiten de celdeling) ligt het DNA uitgespreid in de kern als lange draden (de "beads on a string"-vorm in de bovenstaande tekening). Daar dit uiterst dunne draadjes zijn, en de eerste celonderzoekers natuurlijk niet over electronenmiscroscopen beschikten, waren deze draden eenvoudigweg niet zichtbaar. Slechts als ze kleurstoffen aan de celkern toevoegden, zagen ze heel vaag iets gekleurds in de cel zitten. Daarom ook dat ze het DNA in uitgespreide vorm "chromatin" noemden ("het gekleurde spul"). Wat het was wat ze zagen, wisten ze niet (want DNA en dergelijke was toen nog onbekend), maar deze algemene benaming is blijven hangen.

Mitosis: het splitsen van cellen

Als de cel klaar is om zich te delen, dan trekt het enzym helicase de sporten van de ladder uiteen. Deze enzym wordt gevolgd door het enzym polymerase, die over de opengetrokken sport trekt en een nieuwe corresponderende nucleotide aan de sporthelft koppelt, zodat er terug een volledige ladder ontstaat. Deze nieuwe, vrije nucleotiden worden constant aangemaakt in de celkern en zijn ten tijde van de deling voorradig. Een gemiddeld menselijk chromosoom bestaat uit 150 miljoen sporten, die gekopieerd worden tegen 50 sporten per seconde. De deling vindt dan ook op verschillende plaatsen van de ladder tegelijk plaats, zodat de hele deling op ongeveer een uur klaar is. Iedere nieuw aangemaakte chromosoom bestaat dus altijd uit één ladderhelft van de gedeelde chromosoom, en een nieuw aangemaakte ladderhelft.

Tijdens de deling wordt ieder chromosoom gekopieerd, wat het totaal aantal chromosomen in de cel van 46 op 92 brengt. Hierdoor krijgen de chromosomen een X-vorm, daar de twee kopieën zich aan elkaar vasthechten in de centrale plaats die centromeer heet. Als de chromosomen zich verdubbeld hebben, lost de wand van de celkern zich op. Twee centriolen plaatsen zich aan twee tegenover elkaar liggende zijden van de cel. Microtubulen hechten zich vast aan een centriool en aan het centromeer van een chromosoom. Als deze microtubulen zich verkorten wordt het verdubbelde chromosoom in twee enkelvoudige chromosomen getrokken, die zich naar de centriolen toebewegen. De microtubulen verdwijnen en de celwand begint zich in het midden in te snoeren. De cel deelt zich in twee nieuwe cellen, die elk hun kopie van de 46 chromosomen hebben.

Meiosis: het splitsen van geslachtscellen

Bij mitosis wordt een cel gedeeld in twee nieuwe, exact gelijke cellen. Iedere cel bevat 46 chromosomen, waarvan er 23 van de vader komen, en 23 van de moeder. Bij geslachtscellen (eitjes bij de vrouw en sperma bij de mannen) moet een andere weg gevolgd worden, want deze cellen mogen maar 23 chromosomen hebben. Bij de bevruchting komen immers de 23 mannelijke chromosomen in de eicel met de 23 vrouwelijke chromosomen terecht, zodat terug een complete cel met 46 chromosomen ontstaat.
Hierbij wordt dus een iets ander proces gevolgd, dat meiosis genoemd wordt. Het begin van het proces is hetzelfde als bij mitosis: de 46 chromosomen (23 van de vader en 23 van de moeder) verdubbelen zich tot 92. Na de verdubbeling kan er echter een cross-over plaatsvinden, waarbij delen van gelijksoortige chromosomen met elkaar uitgewisseld worden (een stuk DNA van een vader-chromosoom wordt uitgewisseld met een stuk DNA van een moeder-chromosoom. Hierna verloopt het proces opnieuw zoals bij de mitose: de verdubbelde chromosomen worden uit elkaar getrokken, en de cel deelt zich in twee cellen, elk met 46 chromosomen. Maar ditmaal stopt het proces niet: elk van de twee cellen wordt opnieuw gedeeld, zodat er in totaal vier cellen ontstaan, elk met 23 chromosomen.

Genen

We hebben nu gezien hoe cellen zich kunnen delen, maar wat doen cellen feitelijk als ze niet aan het delen zijn? Wat is hun eigenlijke taak? Het antwoord is: het aanmaken van eiwitten (proteïnen). Eiwitten zijn de bouwstenen van het leven, en maken bij mens en dier meer dan 50% van de droge stof van het lichaam uit. Er zijn verschillende soorten eiwitten: structurele eiwitten (haar, nagels...), samentrekkende eiwitten (de samentrekkende vezels in spieren), transport eiwitten (die de zuurstof en de vetstoffen in bloed transporteren), hormonen, enzymen, antilichamen...
Eiwitten worden gemaakt uit aminozuren. Het menselijk lichaam heeft 20 verschillende aminozuren, die allemaal dezelfde basisstructuur hebben. Een aminozuur bestaat uit een centraal koolstofatoom, dat vierwaardig is, en waaraan zich dus vier andere structuren kunnen hechten. Drie van deze structuren zijn steeds dezelfde: een waterstofatoom, een COOH-groep, en een NH2-groep. Wat de vierde structuur is, maakt het verschil uit tussen de 20 aminozuren.
Aminozuren zijn de letters van het alfabet, en eiwitten zijn de woorden die uit deze letters gevormd kunnen worden. Eiwitten worden dan ook gevormd door aminozuren aan elkaar te koppelen. Dit aan elkaar koppelen van aminozuren tot eiwitten gebeurt in de ribosomen (de "fabrieken" van de cel). Maar wie geeft het ribosoom zijn instructies? Deze instructies zijn vervat in de genen.

Een gen is een specifieke opvolging van nucleotiden op het DNA dat de instructie bevat hoe een eiwit gemaakt moet worden. Iedere DNA-molecule (chromosoom) bevat dus verschillende genen. Het hele menselijk genoom bestaat uit ongeveer 22.500 genen, waarbij een gen soms 10.000 nucleotiden (DNA-letters) lang is. Samen bevatten deze genen de instructies om een 80.000 verschillende eiwitten aan te maken. Voor de aanmaak van een aantal complexe eiwitten zijn verschillende genen nodig, zoals men ook twee recepten nodig heeft om een glazuurcake te maken (een recept voor de cake, een ander recept voor het suikerglazuur op deze cake).

Nochtans maakt de code (de DNA-letters) van al deze genen samen slechts 1,5% van het hele genoom uit. Een gen begint met een niet-codedragend gedeelte (het regelsegment), en tussen de codedragende delen (de exons) liggen ook niet-codedragende delen (de introns). Maar tussen de genen liggen nog hele stukken DNA waarvan men de functie niet kent. De code in het gen (de exon-delen) bestaat steeds uit groepen van drie letters (zoals ACT, CAG, TTT...). Zo'n groep van drie letters wordt een codon genoemd, en is de instructie om één bepaald aminozuur toe te voegen. Er zijn 64 gekende codons, waarvan er drie stop-codons zijn (die het einde van een exon aanduiden). Er zijn dus meerdere codons die voor hetzelfde aminozuur coderen.

De code in het gen geeft dus, in drie-letter woorden, de instructie aan welke aminozuren achter elkaar gekoppeld moeten worden om een eiwit aan te maken. Hoe komen nu de instructies, die in het gen vervat zitten, bij de fabriek (het ribosoom) terecht? Hiervoor dient het RNA.

mRNA, tRNA en de ribosomen

Het gen op het DNA bevat, in drie-letter codons, de instructie om een bepaald eiwit aan te maken. De eerste stap die dan gezet wordt, is de aanmaak van mRNA (messenger-RNA of boodschapper-RNA). Zo'n mRNA is in feite een kopie van het gen. De aanmaak ervan verloopt in twee fasen: eerst wordt een kopie van het gen gemaakt (deze kopie start achter het regelsegment, maar bevat zowel de exons als de introns). Is deze kopie klaar, dan worden in een tweede stap de introns eruit gesplitst, en is het mRNA klaar ("mature"). Om mRNA aan te maken worden de twee DNA-strengen uit elkaar getrokken, en wordt er een kopie van het gen gemaakt vanuit de codedragende streng (de template strand). Deze kopie wordt opgebouwd uit dezelfde basen (letters) als het DNA, alleen wordt de base T (thymine) vervangen door de base U (Uracil), en bestaat het mRNA uit de tegengestelde letters als het DNA. Waar in de DNA-code een G voorkomt, komt in het mRNA een C voor, en omgekeerd. Voor een T in de DNA-code krijgt de mRNA een A, en voor een A in de DNA-code krijgt het mRNA een U (de base Thymine wordt immers vervangen door Uracil). Als de kopie gemaakt is, en in een tweede stap de introns eruit verwijderd zijn, is het mRNA klaar. Het bestaat dan uit een startcodon, dan de codons voor de nodige aminozuren, en eindigt met een stopcodon. Het is dus een stuk programma dat beschrijft welke aminozuren aan elkaar gerijgd moeten worden om het eiwit aan te maken.

Is het mRNA klaar, dan reist het vanuit de celkern (waar het DNA zich bevindt) naar het cytoplasma (de vloeistof buiten de celkern), waar de ribosomen zich bevinden. Zo'n ribosoom is vrij klein (een 24 nm in diameter). In deze cytoplasma hecht een ribosoom zich aan het startcodon van de mRNA, en begint het de mRNA te lezen. In het cytoplasma zweeft ook vrij tRNA rond. Zo'n tRNA (transport-RNA) heeft aan de onderzijde een anticodon (die zich aan het codon van het mRNA kan hechten) en draagt aan de bovenzijde het met het codon overeenkomende aminozuur. De ribosoom, die het mRNA afleest, wacht dus tot het juiste tRNA zich aan het mRNA vastgehaakt heeft, plukt het aminozuur van het tRNA en voegt het toe aan de groeiende peptidenketting (de ketting van aminozuren, die het eiwit moet gaan vormen). Het tRNA, dat zijn lading kwijt is, verdwijnt weer van het mRNA om een nieuwe lading te gaan oppikken en zwevend tRNA te worden tot het opnieuw mag leveren. Het ribosoom schuift een codon op over het mRNA, en is weer klaar om het volgende aminozuur in ontvangst te nemen. Om een idee te geven: voor het ontdekken en beschrijven van dit mechanisme is de Nobelprijs 1993 in geneeskunde verleend. Onze kennis van dergelijke processen is dus nog niet erg oud.

Is uiteindelijk het hele mRNA afgelezen, dan is de peptidenketting van aminozuren klaar. Maar deze ketting is nog lang geen eiwit. Er kan nog een stap volgen, waarbij de peptideketting gewijzigd wordt (posttranslational modification), en als laatste stap wordt van de peptidenketting een driedimensionaal eiwit gemaakt (protein folding). Het bekomen van de juiste driedimensionele structuur is essentieel voor de werking van het eiwit. Gaat dit fout, dan functioneert het eiwit niet, of functioneert het anders dan bedoeld. Gekende en gevaarlijke ziekten zoals Alzheimer en Creutzfeldt-Jakob (de gekke-koeien ziekte) worden veroorzaakt door eiwitten, die wel uit de juiste peptidenketting bestaan, maar een verkeerde driedimensionale structuur hebben. Hoe de driedimensionale structuur ontstaat uit de peptidenketting, en welke factoren daarin meespelen, is nog niet volledig gekend.

Over de aanmaak van eiwitten, en alles wat daarbij meespeelt, is nog veel te zeggen. De laatste jaren ontdekt men dat een steeds belangrijker rol gespeeld wordt door micro-RNA (kleine stukjes RNA die gevormd worden uit niet-coderende delen van het gen). Als bijvoorbeeld een cel ontdekt dat een gen een fout bevat, dan kan het micro-RNA aanmaken dat zich hecht aan het startgedeelte van het mRNA dat vanuit dit defecte gen aangemaakt wordt. Hierdoor wordt het mRNA ongeldig, want het ribosoom kan het startcodon van het mRNA niet ontdekken, en kan er dus geen peptidenketting van aanmaken.
Heel algemeen gesteld kunnen we zeggen dat de mechanismen stilaan gekend beginnen te worden (hoe wordt iets gemaakt), maar dat we nog weinig weten over de besturing (wie bepaalt nu feitelijk wanneer iets gemaakt moet worden). Er valt dus nog veel merkwaardigs te ontdekken.